3xTg小鼠：研究Aβ与Tau相互作用的阿尔茨海默症小鼠模型

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD),被称为“脑海中的橡皮擦”,是全球老龄化社会最严峻的神经退行性疾病之一。该病一般可分为早发性 (EOAD)和迟发性 (LOAD),临床主要表现为患者逐渐丧失记忆、认知和行动能力,但目前其病因和发病机制仍不明确。AD的经典病理标志是β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。

3xTg小鼠简介

品系名称:3xTg

品系编号:D000026

品系背景:C57BL/6J

品系类型:TG

基因名称:PSEN1(M146V)、APPSwe K670-M671NL(瑞典型)、tauP301L

应用领域:用于研究与突触功能障碍和阿尔兹海默症相关的斑块和神经缠结病理。

构建描述:小鼠Thy1.2启动子驱动的人源转基因(APPSwe K670-M671NL(瑞典型)、tauP301L)小鼠与带有PSEN1(M146V)突变的小鼠杂交获得。

品系特征:所有3个突变等位基因纯合小鼠均可存活并可育,且无明显出生缺陷或行为异常。小鼠的行为基本正常,转入基因的表达仅出现于中枢神经系统,尤其是在阿尔茨海默病相关的区域,比如海马体和大脑皮层。APP/PS1/Tau三转基因小鼠模型是目前与AD病理特征最为接近的转基因动物模型。

3-4月龄:脑内出现一些Aβ沉积,4月开始出现认知缺陷。

4-6月龄:运动障碍。

6月龄:时随着Aβ增多的同时伴有突触传递明显受损的现象,可观察到淀粉样β肽沉积(3-4月龄可能会开始有,但是观察不到),之后在海马中和皮层中可观察到神经纤维缠结,在额叶皮层能够观察到老年斑。在6月龄时,表现出对情境恐惧的长期和短期记忆显着受损。

9-11月龄:星形细胞和小胶质细胞增多 CAA 和NFTs。

12-15月龄:在其海马体中能检测到构象改变和过度磷酸化的tau蛋白聚集。小鼠会出现与阿尔茨病患者相似的特征。

客户文献分享

本文提出了一种结合Aβ和pTau疫苗的双重AD疫苗,在3xTg转基因小鼠中引发针对病理性Aβ和pTau的强大而持久的抗体反应。它显着根除Aβ斑块和pTau缠结,抑制神经炎症因子,并显着增强3xTg小鼠的认知能力。文献中使用的3xTg-AD小鼠购自常州卡文斯。

疫苗对发病期3xTg小鼠病理及认知指标的影响。结果显示:双重疫苗减轻Aβ与pTau病理,从而缓解发病期3xTg小鼠的行为及认知障碍。a‌ 6E10抗体染色检测Aβ沉积。‌b‌ Aβ免疫染色定量分析。‌c, d‌ Aβ42水平分析。‌e‌ PHF-13抗体染色检测磷酸化Tau。‌f‌ PHF-13免疫染色定量分析。‌g, h‌ pTau396水平分析。‌i‌后肢抓握测试(抓握评分)。‌j‌新物体识别测试评估认知功能。‌k‌莫里斯水迷宫-逃避潜伏期。‌l‌莫里斯水迷宫-平台穿越次数。

参考文献

1. Oddo, S., et al. (2003). "Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction."  Neuron 39(3): 409-421.

2. https://www.jax.org/strain/004807.

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